目的：免疫检查点抑制剂联合化疗被认为是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择之一。然而，免疫检查点抑制剂联合化疗对老年NSCLC患者的临床意义尚不完全清楚。因此，本研究旨在评估衰老如何影响化疗联合免疫检查点抑制剂对老年患者的治疗效果。
材料与方法：我们回顾性分析了年1月至年12月在日本12家机构接受帕博利珠单抗联合化疗的例晚期NSCLC患者。我们分析了年龄对以下两组的临床影响：1）接受帕博利珠单抗联合铂和培美曲塞（培美曲塞方案）的患者；2）接受帕博利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇（紫杉醇方案）的患者。通过Kaplan-Meier方法评估无进展生存期和总生存期。
结果：多变量分析表明，培美曲塞方案组老年NSCLC患者（年龄≥75岁）的无进展生存期和总生存期明显短于非老年NSCLC患者（年龄75岁）。相比之下，紫杉醇方案组老年NSCLC患者和非老年NSCLC患者的无进展生存期和总生存期没有显着差异。在老年NSCLC患者中，程序性死亡配体1肿瘤比例评分≥50%与无进展生存显着相关，体能状态≥2与总生存显着相关。低白蛋白水平(3.5g/dL)与无进展生存期和总生存期显着相关。
结论：这项回顾性研究的结果表明，培美曲塞方案，而不是紫杉醇方案，与老年NSCLC患者的不良临床结局相关。
关键词：非小细胞肺癌，帕博利珠单抗，培美曲塞，年龄，免疫化疗，化学免疫疗法
1.引言肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因。近年来，由于人口老龄化和癌症治疗的进步，全球晚期肺癌患者的数量不断增加。因此，有必要为这些肺癌患者开发新的治疗策略。先前的临床研究表明，长春瑞滨单药治疗可延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者的总生存期(OS)，表明全身化疗可能对这一人群有用。最近，在75岁以上的晚期非鳞状NSCLC患者中，卡铂加培美曲塞继以培美曲塞维持治疗被证明不劣于多西他赛单药治疗。PD-1/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)被认为是具有肿瘤PD-L1表达的晚期NSCLC患者的有希望的治疗选择。在一项汇总分析研究中，帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性肿瘤的NSCLC老年患者（年龄≥75岁）中显示出比标准化疗更长的OS和更好的安全性结果。此外，基于多项III期临床试验结果，ICIs和化疗的组合已被批准用于治疗NSCLC患者，无论肿瘤PD-L1表达如何，它都已成为晚期NSCLC患者的标准治疗方法之一。
一项荟萃分析报告称，ICIs和化疗联合治疗老年NSCLC患者与年轻NSCLC患者一样有效。然而，在这项荟萃分析中，老年NSCLC患者的临界值低至65岁，老年NSCLC（≥65岁）患者的无进展生存期（PFS）明显短于接受帕博利珠单抗和化疗联合治疗的非小细胞肺癌年轻患者（65岁）。在KEYNOTE-试验中，帕博利珠单抗或安慰剂加培美曲塞和铂治疗先前未经治疗的转移性非鳞状NSCLC，对75岁以上NSCLC患者的治疗效果存在一些担忧。另一方面，在帕博利珠单抗或安慰剂联合卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇治疗既往未治疗的转移性鳞状NSCLC的KEYNOTE-试验中，即使在≥75岁的NSCLC患者中，治疗效果也很好。
然而，年龄≥75岁的病例数很少，观察结果尚无定论。因此，需要评估在老年NSCLC患者群体中使用帕博利珠单抗联合化疗的结果。
在这项回顾性研究中，我们提取了接受化疗联合帕博利珠单抗方案的患者的临床数据，并在现实世界中评估了老年NSCLC患者与非老年NSCLC患者的疗效和安全性。
肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因。近年来，由于人口老龄化和癌症治疗的进步，全球晚期肺癌患者的数量不断增加。因此，有必要为这些肺癌患者开发新的治疗策略。先前的临床研究表明，长春瑞滨单药治疗可延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者的总生存期(OS)，表明全身化疗可能对这一人群有用。最近，在75岁以上的晚期非鳞状NSCLC患者中，卡铂加培美曲塞继以培美曲塞维持治疗被证明不劣于多西他赛单药治疗。PD-1/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)被认为是具有肿瘤PD-L1表达的晚期NSCLC患者的有希望的治疗选择。在一项汇总分析研究中，帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性肿瘤的NSCLC老年患者（年龄≥75岁）中显示出比标准化疗更长的OS和更好的安全性结果。此外，基于多项III期临床试验结果，ICIs和化疗的组合已被批准用于治疗NSCLC患者，无论肿瘤PD-L1表达如何，它都已成为晚期NSCLC患者的标准治疗方法之一。
一项荟萃分析报告称，ICIs和化疗联合治疗老年NSCLC患者与年轻NSCLC患者一样有效。然而，在这项荟萃分析中，老年NSCLC患者的临界值低至65岁，老年NSCLC（≥65岁）患者的无进展生存期（PFS）明显短于接受帕博利珠单抗和化疗联合治疗的非小细胞肺癌年轻患者（65岁）。在KEYNOTE-试验中，帕博利珠单抗或安慰剂加培美曲塞和铂治疗先前未经治疗的转移性非鳞状NSCLC，对75岁以上NSCLC患者的治疗效果存在一些担忧。另一方面，在帕博利珠单抗或安慰剂联合卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇治疗既往未治疗的转移性鳞状NSCLC的KEYNOTE-试验中，即使在≥75岁的NSCLC患者中，治疗效果也很好。
然而，年龄≥75岁的病例数很少，观察结果尚无定论。因此，需要评估在老年NSCLC患者群体中使用帕博利珠单抗联合化疗的结果。
在这项回顾性研究中，我们提取了接受化疗联合帕博利珠单抗方案的患者的临床数据，并在现实世界中评估了老年NSCLC患者与非老年NSCLC患者的疗效和安全性。
2.材料和方法2.1.患者组成
共评估了在日本12家不同机构接受帕博利珠单抗联合化疗的名晚期NSCLC患者。具有驱动癌基因，如表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者被排除在该分析之外。我们通过病历回顾性分析获得患者的临床数据，包括年龄、性别、东部肿瘤组体能状态（ECOG-PS）、是否停止治疗、组织学亚型、PD-L1肿瘤表达水平、并发症等数据、吸烟状况、开始帕博利珠单抗和化疗联合治疗前的实验室检查结果、PFS、OS和肿瘤对联合治疗的反应。根据实体瘤中的反应评估标准1.1版评估肿瘤反应率。PD-L1表达由SRL,Inc.使用PD-L1IHC22C3pharmDx测定法（安捷伦科技公司，圣克拉拉，加利福尼亚州，美国）进行分析。使用改良的Charlson合并症指数(CCI)评分来评估并发症。研究方案按照世界医学协会道德规范（赫尔辛基宣言）进行，医院伦理委员会批准。使用TNM分期分类系统的第8版对肿瘤淋巴结转移(TNM)分期进行分类。
2.2.统计分析
使用EZR统计软件1.40版进行统计分析。所有统计检验都是双向的，p值0.05被认为具有统计学意义。根据先前的研究确定了血清白蛋白(Alb)、体重指数、中性粒细胞与淋巴细胞比率、预后营养指数、CCI和C反应蛋白的临界值。使用Fisher精确检验或卡方检验检查年龄与其他患者特征之间的关系。使用Kaplan-Meier方法计算PFS和OS，并使用对数秩检验比较差异。在单变量和多变量分析中使用Cox比例风险模型估计风险比(HR)及其95%置信区间(CI)。年龄（≥75岁）、性别、ECOG-PS（≥2）、术后复发和PD-L1状态（≥50%）是每个队列分析中的协变量。帕博利珠单抗联合铂类和培美曲塞（对比帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇方案）被用作年龄≥75岁患者的亚组分析的协变量，以调整方案差异。
3.结果3.1.患者特征
本研究共招募了名接受免疫化疗治疗的NSCLC患者。其中，41例接受免疫化疗（包括含atezolizumab方案）的患者和5例EGFR激活突变或ALK重排的NSCLC患者被排除在外。最后，本研究招募并分析了名患者。名接受帕博利珠单抗联合铂类和培美曲塞（培美曲塞方案）的患者和81名接受帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇（紫杉醇方案）的患者分别如补充图1所示。两个队列中位随访时间均为13.9个月。总样本、培美曲塞方案组和紫杉醇方案组的患者特征分别见补充表1、补充表2和补充表3。在培美曲塞方案队列中，中位年龄为69.0岁(37-83)；92(75.4%)名患者为男性；96(78.7%)有吸烟史；36人（29.5%）的PD-L1肿瘤比例评分≥50%。共纳入25名（17.6%）老年（≥75岁）患者，≥75岁患者与75岁患者无显着差异。在紫杉醇方案队列中，中位年龄为70岁(43-85)；69(85.2%)名患者为男性；75(92.6%)有吸烟史；24人（29.6%）的PD-L1肿瘤比例评分≥50%。共纳入18例（22.2%）老年患者，≥75岁患者与75岁患者无显着差异。
3.2.ICIs联合化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效
接受含帕博利珠单抗方案的晚期NSCLC患者的中位PFS为8.7个月，未达到中位OS（图1A、B）。老年患者中含帕博利珠单抗方案的PFS和OS显着短于非老年患者（6.2个月vs.9.7个月，时序检验p=0./11个月vs.未达到，时序检验p0.，分别）（图1C，D）。
在培美曲塞方案队列中，老年和非老年患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）没有显着差异（分别为p=0.65和p=1.0）（补充表2）。接受培美曲塞方案的NSCLC患者的PFS为11.6个月，未达到中位OS（图2A、B）。老年患者培美曲塞方案的PFS和OS显着短于非老年患者（6.2个月vs.13.3个月，时序检验p=0./11个月vs.未达到，时序检验p0.）（图2C、D）。在单变量和多变量分析中，PFS（HR2.30，95%CI：1.31-4.02，p=0./HR2.49，95%CI：1.32-4.68，p=0.）和OS（HR5.58，9:2.20–9.55,p0./HR5.26,95%CI:2.16–12.8,p0.)在老年患者中明显短于非老年患者（表1A、B）。
在紫杉醇方案队列中，老年和非老年患者的ORR和DCR没有显着差异（分别为p=0.60和p=1.0）（补充表3）。接受紫杉醇方案的NSCLC患者的PFS为6.5个月，未达到中位OS（图3A、B）。老年患者紫杉醇方案的PFS和OS也没有明显短于非老年患者（5.7个月vs.6.5个月，对数秩检验p=0.35/17个月vs.未达到，对数秩检验p=0.82）（图3C、D）。
在单变量和多变量分析中，PFS（HR1.32，95%CI：0.73-2.39，p=0.35/HR1.42，95%CI：0.73-2.73，p=0.30）和OS（HR1.09，95）CI:0.49–2.43,p=0.82/HR1.10,95%CI:0.45–2.68,p=0.83)在老年患者中并不显着短于非老年患者（表2A、B）。
为了进一步检查衰老与免疫化疗结果之间的相关性，我们将70岁定义为临界值并重新评估其重要性。培美曲塞方案在≥70岁NSCLC患者中的PFS和OS显着短于70岁NSCLC患者（8.0个月vs.15.0个月，时序检验p=0.01/未达到vs.未达到，对数秩检验p=0.）（补充图2A、B）。另一方面，年龄≥70岁的NSCLC患者紫杉醇方案的PFS和OS并不显着短于70岁的NSCLC患者（6.7个月vs.6.2个月，时序检验p=0.89/未达到vs.未达到，对数秩检验p=0.79）（补充图2C、D）。
此外，我们还调查了帕博利珠单抗联合化疗对75岁以上老年NSCLC患者的预后影响因素。在单变量和多变量分析中，血清Alb水平(3.5g/dL)与PFS（HR4.20，95%CI：1.78-9.90，p=0./HR5.62，95%CI：2.07-15.3，p0.0.0）和OS（HR2.93,95%CI:1.11–7.74,p=0.03/HR4.40,95%CI:1.47–13.2,p=0.）相关（表3）。单变量和多变量分析表明，较差的PS（ECOG-PS=2）是OS的重要预测因子（HR4.41，95%CI：1.27-15.3，p=0.02/HR6.57，95%CI：1.49-29.0，p=0.01），而PD-L1肿瘤比例评分≥50%是PFS的显着预测因子（HR0.33,95%CI:0.13–0.88,p=0.03/HR0.23,95%CI:0.08–0.63,p=0.）。
3.3.ICIs联合化疗在晚期NSCLC患者中的安全性
与年龄（≥75岁vs.75岁）相比，治疗相关的3-5级不良事件(AE)总结在补充表4中。在培美曲塞方案队列中，老年和非老年患者之间的血液学和非血液学3-5级不良事件的发生率（36.0%与26.8%，p=0.46/32.0%与26.8%，p=0.62）没有显着差异。其中，老年患者3-5级肺炎的发生率显着高于非老年患者（16.0%vs.2.1%，p=0.02）。在紫杉醇方案队列中，老年和非老年患者之间3-5级非血液学和血液学不良事件的发生率没有显着差异（27.8%vs.28.6%，p=1.0/55.6%vs.30.2%，p=0.09）。老年患者和非老年患者的3-5级肺炎发生率无显着差异（0%vs.3.2%，p=1.0）。
在培美曲塞方案队列中，老年患者由于毒性而停止所有治疗的比例往往高于非老年患者（48.0%vs.29.9%，p=0.10）（补充表5）。此外，老年患者因肺炎而停止所有治疗的发生率高于非老年患者，尽管不显着（28.0%vs.12.4%，p=0.07）。相比之下，在紫杉醇方案队列中，老年患者和非老年患者之间因毒性和肺炎而导致所有治疗成分的停药率没有显着差异（16.7%vs.23.8%，p=0.75/0%与6.3%，p=0.57）。
4.讨论ICIs通过靶向阻断检查点（例如程序性死亡1、其配体PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）来激活癌症免疫循环以杀死癌细胞。此外，化疗药物通过诱导免疫原性细胞死亡、促进CD8+T细胞浸润和抑制免疫抑制细胞有效地驱动癌症-免疫循环，表明免疫化疗可能具有协同治疗作用。
据我们所知，这项回顾性研究是第一份在现实环境中评估帕博利珠单抗联合化疗在老年NSCLC患者群体中的结果的报告。衰老受到遗传和环境因素积累的影响，导致多种变化，包括端粒减少、基因组不稳定、线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、表观遗传变化、免疫系统衰退和细胞衰老。令人惊讶的是，我们的观察表明，衰老对培美曲塞和紫杉醇方案对晚期NSCLC患者的治疗效果有不同的影响。根据临床前数据，培美曲塞可以通过增加细胞氧化呼吸和线粒体含量来改善T细胞的代谢状态。另一方面，紫杉醇的免疫调节作用主要与髓系细胞相关基因的上调有关。此外，据报道，衰老会减少胸腺中新T细胞的产生并损害T细胞多样性，这表明衰老对T细胞的负面影响可能会影响培美曲塞方案的治疗效果。此外，在本研究中，培美曲塞和紫杉醇方案分别主要用于非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌患者。鳞状细胞肺癌和非小细胞肺癌之间的肿瘤免疫微环境，例如CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的特征不同。这些观察结果表明组织学差异也可能影响了对免疫化学疗法的反应。
我们的研究表明，与非老年NSCLC患者（年龄75岁）相比，培美曲塞方案在老年NSCLC患者（年龄≥75岁）中因毒性而导致所有治疗成分的停药率相对较高。在培美曲塞方案队列中，肺炎是所有治疗因毒性而中断的最常见原因，几乎占所有病例的一半(19/41)，与之前的报告一致。我们的研究结果表明，老年NSCLC患者（年龄≥75岁）可能比非老年NSCLC患者（年龄75岁）有更高的肺炎风险。由于培美曲塞方案中断而导致的药物不足可能会影响临床结果。在我们的研究中，年龄≥75岁的NSCLC老年患者因含帕博利珠单抗方案的毒性而导致的治疗中断率高于多项临床试验报告的数据。这有两个可能的原因：首先，我们的研究是在真实环境中进行的，并且招募了来自不同背景的患者；其次，日本人群在接受免疫化疗后肺炎的发病率往往更高，副作用可能有所不同。
此外，已证明低Alb水平与老年NSCLC患者的较差OS相关。ECOG-PS差也被报道为NSCLC患者免疫治疗的不良预后因素。
在我们的研究中，与血清Alb水平≥3.5g/dL的患者相比，接受帕博利珠单抗联合化疗且血清Alb水平3.5g/dL的老年NSCLC患者的PFS和OS较差。此外，不良的ECOG-PS（PS≥2）是采用该方案的老年患者的不良预后因素。相反，ECOG-PS良好的老年患者可以与非老年患者进行同等程度的化疗，预后可能相似。因此，在为老年NSCLC患者选择一线联合治疗时应更多
