导语
近日，医院周芳芳教授团队在AdvancedMaterials上发表了题为“EngineeringExtracellularVesiclesEnrichedwithPalmitoylatedACE2asCOVID-19Therapy”的研究性论文，解释了ACE2棕榈酰化修饰的调控机制，并设计了高丰度ACE2工程型胞外囊泡的生产策略（DOI:10./adma.）。周芳芳教授课题组简介
课题组成立以来以固有免疫的分子机制为研究中心，广泛探究机体的免疫调控在感染、肿瘤发生等多种病理条件下的响应机制。尤其在新冠肺炎大流行的情况下，周芳芳团队正以固有免疫为突破口、立足基础研究对新冠感染机制和干预策略进行科学探索，目前已分别在NatureCellBiology和AdvancedMaterials发表两项重要工作，并在-年发表多篇聚焦新冠肺炎的综述性文章。周芳芳教授简介
周芳芳，医院特聘教授。年毕业于清华大学生物科学与技术系并获博士学位。-年在荷兰莱顿大学医学中心先后任职博士后、研究员。-年在荷兰莱顿大学医学中心任研究助理教授。年10月受聘医院任特聘教授及博士生导师。年入选长江青年学者，年入选国家杰青。独立开展工作后以通讯作者（含共同）在国际一流期刊如NatureImmunology、NatureCellBiology、MolecularCell、AdvancedMaterials、NatureCommunications、AdvancedScience、SignalTransductionandTargetedTherapy等发表论文30余篇，H-index为26（至年10月）。
前沿科研成果
基于ACE2棕榈酰化设计的工程化胞外囊泡用以预防和治疗新冠肺炎
血管紧张素转化酶2（ACE2）是新冠病毒SARS-CoV-2入侵宿主细胞的主要受体，通常存在于细胞表面，通过与病毒表面的刺突蛋白（spike，S）结合，介导新冠病毒的侵染。因此阻断宿主细胞表面ACE2和S蛋白的结合是新冠肺炎预防和治疗中的主要思路，包括疫苗诱导宿主产生靶向S蛋白的抗体、设计可溶性ACE2蛋白于胞外结合病毒颗粒阻断侵染、构建负载ACE2蛋白的膜泡大分子结合病毒等策略都是基于这一理念。利用负载ACE2蛋白的膜泡分子作为中和病毒的“陷阱”宿主是应对新冠病毒高频突变的一个可行手段，但在具体应用到临床并进行大批量生产之前仍需解决很多问题。另外，ACE2作为新冠感染的主要靶点其本身的翻译后修饰及功能也尚未被充分探究，此方向或许也可以成为新冠防治中的间接性调控策略。
棕榈酰化修饰通常在细胞膜蛋白的稳定性和膜转移过程中发挥着重要的调控作用。在本研究中，该团队发现ACE2存在棕榈酰化修饰，且细胞表面ACE2水平以及外排的细胞外囊泡（EV）表面的ACE2水平均受到ACE2棕榈酰化修饰的调控。
图1.ACE2存在明显的棕榈酰化修饰，且能够明显调控ACE2的膜定位、EV转运及假病毒感染。2-BP和ML是棕榈酰化的抑制剂和激动剂。
（图片来源：AdvancedMaterials）
随后，该研究进一步通过串联质谱发现ACE2棕榈酰化修饰发生在Cys和Cys位点，并通过筛选确定ACE2的棕榈酰化修饰是由棕榈酰转移酶3（ZDHHC3）和酰基蛋白硫酯酶1（LYPLA1）来实现增加和去除的，并能够明显影响ACE2在EV中的富集。
图2.同时突变ACE2Cys和Cys，敲低ZDHHC3或过表达LYPLA1都可以显著减少ACE2的棕榈酰化修饰，并明显影响ACE2在EV中的含量。
（图片来源：AdvancedMaterials）
基于此研究基础，研究团队通过将S-棕榈酰化依赖性质膜靶向序列（PM）与ACE2融合，设计了富含棕榈酰化修饰的ACE2的胞外囊泡（PM-ACE2-EV）。
图3.PM-ACE2-EVs的膜表面具有更高丰度的ACE2蛋白。
（图片来源：AdvancedMaterials）
最后，该研究利用ELISA、假病毒感染及hACE2转基因小鼠感染实验分别测定了PM-ACE2-EVs在不同层面的中和效力，结果表明PM-ACE2-EVs具有更高的中和效价，从而以低剂量充分保护宿主免受SARS-CoV-2引起肺部炎症。
图4.PM-ACE2-EVs具有较好的中和效价，能够有效保护hACE2转基因小鼠免受新冠病毒侵染，减少肺部炎症的发生及肺损伤。
（图片来源：AdvancedMaterials）
综上，该研究提供了一项有效的工程型胞外囊泡的改造策略，用于提高ACE2-EV的中和效价，大大推动了工程型胞外囊泡在COVID-19预防和治疗中的应用进展。
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