本文原载于《国际脑血管病杂志》年第10期
醒后卒中(wake-upstroke,WUS)是指患者入睡时无神经功能缺损体征，但醒后被本人或目击者发现卒中症状的患者[1]，约占全部急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)的1/4，甚至更多[2]。由于卒中症状的实际发生时间不确定，因此WUS患者通常不具备静脉溶栓(intravenousthrombolysis,IVT)的条件，被排除在大多数临床试验之外。不过，越来越多的研究表明，WUS患者的临床及早期影像学特征与已知发病时间的缺血性卒中相似[3]。借助影像学评估，严格筛选时间窗内的WUS患者进行再灌注治疗，每年可使多达万患者获益[4]。因在中国尚未进行过大样本WUS研究，现就IVT在WUS患者中的应用做一综述，期望为临床实践提供参考。
1 WUS患者接受IVT治疗的可行性
一项meta分析显示，午夜至凌晨6时之间的卒中发病风险最低，与其他时段相比相对风险降低35%；而凌晨6时至中午12时之间的卒中发病风险最高，风险增高约79%[5]。最近的一项研究表明，WUS在上午6～9时发生率较高，其中7～8时最高[6]。这提示WUS发病时间往往接近觉醒时间，若及时就诊，大多数WUS患者都能在溶栓时间窗内获得治疗，提示WUS接受IVT治疗具有可行性。然而，尽管WUS的临床症状与已知发病时间的缺血性卒中没有差异，但由于时间窗不确定，仅有0.3%～2.1%的WUS患者接受IVT治疗。实际上，35.9%的WUS患者有可能接受IVT治疗，但往往被排除在溶栓时间窗之外[7]，从而加重了家庭和社会的负担。
2 神经影像学指导下的WUS患者IVT
神经功能缺损症状持续时间只是脑组织缺血的粗略评估标准。实际上，影像学评估才能真实反映核心梗死区与缺血半暗带的关系[8]。只要存在可挽救的缺血半暗带，就可以达到溶栓标准。采用影像学指导再灌注治疗的获益已被证实，例如，DEFUSE-3[9]和DAWN[10]研究的发病至血管内机械血栓切除时间最长甚至达到24h。目前主要采用3种影像学评估方式指导WUS患者的IVT治疗，包括头颅非增强CT扫描(noncontrastCT,NCCT)、多模式CT以及多模式MRI。
2.1 NCCT指导WUS溶栓
NCCT简单且普及广泛，排除脑出血及1/3大脑中动脉梗死区域及可疑低密度梗死区后即可进行溶栓治疗。
Manawadu等[11]回顾了例通过NCCT筛选进行IVT治疗的患者，其中68例为WUS，其余为已知发病时间的缺血性卒中，两者之间的年龄、基线美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)评分、90d时改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分和有症状颅内出血(symptomaticintracerebralhemorrhage,sICH)发生率均无显著差异。Barreto等[12]开展了一项多中心前瞻性研究，仅采用NCCT指导WUS患者进行IVT治疗，要求NCCT未见1/3大脑中动脉供血区低密度影，且能在患者醒后3h内开展溶栓治疗。该研究总共纳入40例WUS患者，结果显示，sICH0例，无症状颅内出血6例(15%)，死亡2例(分别死于吸入性肺炎和脓毒性休克，与研究无关)，失访2例；90d时评估38例患者mRS评分显示，有20例(52.6%)转归良好(mRS评分≤1分)。因此，该研究证实WUS患者接受IVT治疗是安全且有效的。不过，该研究存在样本量较小、急性腔隙性梗死较多(占22%)、基线卒中病情较轻(中位NIHSS评分为6.5分)等不足，其结论仍需进一步大样本随机对照试验证实。Anaissie等[13]比较了WUS与已知发病时间的缺血性卒中患者进行IVT治疗的安全性和有效性，其中46例WUS患者接受溶栓，例WUS患者未接受溶栓，对照组为例在4.5h时间窗内接受溶栓治疗的已知发病时间的缺血性卒中患者。倾向性评分匹配分析显示，WUS溶栓患者出院时mRS和NIHSS评分与对照组相比无显著差异，且转归显著优于未接受溶栓的WUS患者，提示IVT治疗对WUS患者的有效性；此外，3组之间sICH发生率无显著差异，提示IVT治疗对WUS患者的安全性。Urrutia等[14]进行了一项前瞻性研究，应用NCCT检查排除禁忌证后，对连续20例WUS患者在醒后4.5h内给予IVT治疗。结果显示，90d时中位mRS评分为1分，无一例患者发生sICH，仅2例患者复查CT时发现无症状颅内出血，同样证实了对WUS患者接受IVT治疗的有效性和安全性。
2.2 多模式CT指导WUS溶栓
多模式CT包括NCCT、CT血管造影(CTangiography,CTA)和CT灌注成像(CTperfusionimaging,CTP)。NCCT可排除颅内出血和梗死面积1/3大脑中动脉供血区；CTA能筛查是否存在大血管狭窄或闭塞及明确侧支循环情况；CTP可评估缺血脑组织部位、范围和严重程度。
Morelli等[15]对例发病4.5h内接受IVT的已知发病时间的缺血性卒中患者与27例CTP指导下接受IVT的WUS患者进行了比较，两组之间发病后3个月时mRS评分≤1分(36.4%对33.3%；P＝0.62)和mRS评分≤2分(67.1%对62.9%；P＝0.67)的患者比例无显著差异，sICH发生率亦未见显著差异。因此证明，在CTP指导下对WUS患者进行IVT治疗是安全且有效的。Caruso等[16]通过CTP筛选接受IVT治疗的WUS患者，入组标准为核心梗死区/缺血半暗带50%或CTP成像阴性。总共纳入22例患者，入院时NIHSS评分为(8.1±4.9)分，出院时为(3.3±5.1)分，与入院时相比有显著改善(P0.)；10例患者出院时mRS评分≤2分，2例患者发生sICH，其中1例死亡。
DUST试验[17]总共纳入例接受IVT治疗的AIS患者，在例(10.7%)WUS患者中，81例距"最后正常时间"4.5h，68例4.5h。结果表明，当缺血半暗带体积大于总缺血体积的20%时，WUS患者进行IVT治疗是可以获益的。尽管距"最后正常时间"4.5h的WUS患者阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore,ASPECTS)显著低于发病时间4.5h的已知发病时间的缺血性卒中患者，但有85.2%的WUS患者ASPECTS7分，75%的WUS患者同时存在ASPECTS7分和侧支循环良好。另外，ASPECTS5分往往提示存在大血管闭塞，有助于筛选患者进行血管内治疗而非IVT治疗。对于ASPECTS为5～7分的WUS患者，可参照MRCLEAN试验[18]选择血管内治疗。Cortijo等[19]的研究显示，距"最后正常时间"4.5h的发病时间不明的卒中(unclear-onsetstrokes,UOS)患者可通过CTP评估梗死区和缺血半暗带来决定是否进行IVT治疗。该研究总共纳入例大脑中动脉供血区梗死患者，其中74例发病时间明确，73例UOS，结果显示应用CTP评估缺血半暗带可使UOS患者从IVT治疗中获益。
CTP比MRI更有优势[20]，因为其禁忌证更少，扫描时间更短，且危重症患者的耐受性更好。目前，医院已能同时进行NCCT和CTA检查，CTP参数也易于快速定量，并且大多数研究结果支持使用CTP选择符合再灌注治疗条件的UOS患者，尤其是对于没有紧急MRI医院。一项针对WUS患者联合应用CT、CTA和CTP指导IVT治疗的临床试验正在进行[21]。
2.3 多模式MRI指导WUS溶栓
MRI序列对缺血组织敏感性更高，评估缺血严重程度的序列选择性更多，例如弥散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI)、灌注加权成像(perfusion-weightedimaging,PWI)、液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR)、磁共振血管造影(magneticresonanceangiography,MRA)等。最早采用DWI-PWI不匹配指导溶栓[22]，DWI表示核心梗死区，PWI提示低灌注区，两者不匹配区即为缺血半暗带。应用该模式指导下的WUS溶栓已被证明安全且有效。
Wouters等[23]在例AIS患者中探讨了PWI/DWI与DWI/FLAIR评估的发病时间窗的关系，发现72例患者同时存在PWI/DWI和DWI/FLAIR不匹配，这些患者较单纯存在PWI/DWI不匹配的患者"最后正常时间"更短，说明DWI/FLAIR对缺血时间评估更敏感。另外，PWI检查时间较长且价格昂贵，因此最近的热门研究都采用DWI/FLAIR不匹配指导WUS患者IVT治疗。一般认为，DWI阳性且FLAIR阴性提示WUS发病时间在4.5h内[24]。MRWITNESS试验[25]应用量化DWI-FLAIR不匹配筛选UOS患者进行IVT治疗。研究显示，对于可在发现症状4.5h内进行治疗的UOS患者，经影像学筛选后，通过sICH发生率、有症状脑水肿和90d时的mRS评分证实了IVT治疗的安全性和有效性。WAKE-UP试验[26]通过DWI-FLAIR不匹配纳入例WUS患者，其中例接受IVT，例接受安慰剂。虽然两组中位基线NIHSS评分、中位DWI损伤体积以及从发现症状至治疗的时间均无显著差异，但IVT组发病后90d时转归良好(mRS评分0～1分)的患者比例高于对照组(53.3%对41.8%；校正优势比1.61，95%可信区间1.09～2.36，P＝0.02)，其他有效性指标也均显示IVT治疗能提供良好的功能转归。不过，IVT组sICH发生率要略高于安慰剂组(2.0%对0.4%；校正优势比4.95，95%可信区间0.57～42.87，P＝0.15)，90d时病死率同样如此(4.1%对1.2%；校正优势比3.38，95%可信区间0.92～12.52，P＝0.07)。遗憾的是，该研究因资金问题提前结束，安全性仍存在疑问。刘军和孙建英[27]及日本进行的一项研究[28]也证实，应用DWI-FLAIR不匹配指导WUS患者IVT治疗是安全且有效的。
尽管WAKE-UP试验给WUS患者的IVT治疗带来了希望，但仍需进一步精细化影像学标准。Legge等[29]对72例发病6h内及80例发病8h内的AIS患者进行FLAIR的研究表明，信号强度比(signalintensityratio,SIR)与发病时间存在显著相关性。其中，FLAIRSIR≤1.18提示发病在6h内，敏感性和特异性分别为86%和79%，而FLAIRSIR≤1.20提示发病在8h内，敏感性和特异性分别为89%和76%。此外，对于无明显FLAIR高信号的患者，83%发病在6h内。Berthezène等[30]认为，FLAIR信号强度对于UOS患者的意义受到侧支循环的影响。虽然利用标准DWI-FLAIR不匹配模式指导IVT治疗能使功能转归更好，但对于WUS患者而言，可能将侧支循环良好的DWI-FLAIR"匹配"患者排除在外，而这些患者实际上能从IVT治疗中获益，尤其是在时间窗延长的情况下。也有学者提出，部分FLAIR阳性的WUS患者进行IVT治疗是安全有效的。部分FLAIR阳性定义为存在FLAIR改变但面积明显小于相应DWI病变。Jakubicek等[31]应用这种改良型DWI-FLAIR不匹配标准进行患者筛选发现，27例为部分FLAIR阳性，37例为FLAIR阴性，两组接受IVT治疗后的sICH发生率、NIHSS评分改善≥4分和90d时mRS评分0～1分的患者比例均无显著差异，提示在部分FLAIR信号阳性的WUS/UOS患者中进行IVT治疗是可行的。同样，针对WAKE-UP研究存在FLAIR轻微高信号排除入组的情况，Duchaussoy等[32]探讨了合成T2映射图与AIS患者发病时间的关系。该研究总共纳入42例发病4.5h内的AIS患者，通过测量缺血区和对侧非缺血区T2弛豫时间和FLAIR信号强度，计算FLAIRSIR以及T2值的差值和比值。结果显示，T2弛豫时间的差值与卒中发病时间的相关性最强，其次为T2弛豫时间的比值和绝对值，而FLAIRSIR与卒中发病时间的相关性最弱。因此，对于存在FLAIR轻微高信号的WUS患者，T2映射图可能成为选择IVT治疗候选者的有用工具。
2.4 其他
EXTEND研究[33]是一项对AIS(包括WUS)延长时间窗IVT治疗的有效性和安全性进行评价的大样本多中心前瞻性双盲随机对照研究。纳入例患者，要求CTP或PWI经RAPID软件分析后满足以下不匹配条件：(1)低灌注区体积/缺血核心体积1.2；(2)低灌注体积－缺血核心体积10ml；(3)缺血核心体积≤70ml。根据超发病时间长短分为4.5～6h组、6h～9h组和WUS组，随机分组接受IVT或安慰剂治疗。研究显示，在主要终点方面，IVT组90d时mRS评分0～1分的患者比例显著高于安慰剂组(35.4%对29.5%；校正相对危险度1.44，95%可信区间1.01～2.06，P＝0.04)；在次要终点方面，IVT组实现早期神经功能评分改善、再灌注和血管再通的患者比例同样显著高于安慰剂组；在安全性方面，两组90d时病死率和sICH发生率无显著差异。EXTEND研究中65%的患者为WUS，平均基线缺血核心体积为2～4ml，与WAKE-UP试验中相近。尽管EXTEND和WAKE-UP试验使用不同的脑灌注评估方式，但都表明WUS患者缺血核心很小且有明显的缺血半暗带，说明其卒中很可能发生在醒来前的一瞬间，因此及时接受IVT能改善转归。
3 结语
尽管在时间窗内对AIS患者进行再灌注治疗的有效性已得到证实，但由于住院时间延迟或不确定确切的卒中发病时间，使得再灌注治疗率很低。对于WUS患者，临床医生往往被"最后正常时间"观念束缚，导致一部分患者排除在IVT治疗之外。从美国国立神经疾病和卒中研究所(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke,NINDS)静脉溶栓研究的3h时间窗到欧洲急性卒中协作研究(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy,ECASS)-3的4.5h时间窗，再到上述EXTEND研究，人们对延长IVT治疗时间窗的研究始终没有停止。DAWN[9]和DEFUSE-3[10]等关键临床试验的结果迫使我们重新思考时间窗的意义。将时间作为IVT治疗的纳入标准存在局限性，因为缺血半暗带的存在时间可能长达24h，而这些患者有可能从再灌注治疗中获益。因此，我们的观念要从"时间就是大脑"转变为"影像就是大脑"[34]，借助多模式影像学评估惠及更多的AIS患者。同时，也期待更多大样本临床试验结果的公布[35]，使AIS患者的未来变得更加光明。
参考文献略
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