编者按：EGFR-TKI的出现开启了NSCLC靶向治疗的新时代，其卓著的疗效以及药物更新换代的速度令人十分惊喜，然而EGFR-TKI的毒副反应也越来越无法忽视，规范化处理TKI带来的副反应，提高生活质量，延长生存期是每个肿瘤工作者面临的一大挑战。今天我们将为大家分享CSCO-东方肿瘤精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会上同济大医院兼同济大学医学院肿瘤研究所周彩存教授的精彩报告，敬请！
无可撼动！EGFR-TKI显NSCLC领域王者之姿
EGFR-MT是NSCLC中最常见的突变类型，占总体人群的28%，其中亚裔(~25%)、非吸烟者、腺癌、女性、ALK、KRAS突变阴性人群中EGFR突变更为常见。自从年发现吉非替尼在NSCLC中的疗效优势以来，EGFR-TKI新药不断出现、应用领域更广泛，疗效更好，适应症更广，奠定了EGFR-TKI在NSCLC领域的“王者地位”，几乎所有的患者在治疗过程中使用了EGFR-TKI。
目前NSCLC主要的EGFR-TKI治疗药物如下表。
双刃剑！EGFR-TKI毒副反应不可小觑
虽然EGFR-TKI的疗效毋庸置疑，但是随着EGFR-TKI的应用日益普遍，患者使用药物时间的延长，包括痤疮样皮疹、肝损伤、口腔黏膜炎及甲沟炎等毒副作用的发生也越来越频繁，EGFR-TKI类靶向药的安全性管理成了临床医生和患者都无法忽视的一大挑战。
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年，日本一项药物安全性数据研究对来自21篇Ⅱ期或Ⅲ期前瞻性临床试验、共例EGFR突变晚期NSCLC患者根据EGFR-TKI类型对严重（≥3级）毒副作用的数据进行了一项汇总分析，结果发现，EGFR-TKI靶向药≥3级不良反应事件中，以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI主要表现为肝毒性和间质性肺炎，而在以阿法替尼为代表的第二代靶向药物中，皮疹和腹泻则更多见，因此临床使用这两种EGFR-TKI时应注意分别预防和处理。
干货！EGFR-TKI常见AE怎么办？
1皮疹
EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型的EGFR信号传导，而上皮组织中存在大量EGFR，患者服用EGFR-TKI后，会影响上皮组织中EGFR信号传导，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内，皮疹的发生根据发生的部位，主观症状，对日常生活的影响和感染情况又分为轻中重度，临床需区别对待。
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2腹泻
腹泻也是EGFR-TKI最常见毒副反应之一，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，属于轻中度腹泻，3级以上腹泻的发生率较低。值得注意的是，第二代阿法替尼腹泻的发生率（67%-%）明显高于一代TKI，临床应用时应格外。
EGFR-TKI腹泻的分级和处理见下表
3肝损伤
研究表明，吉非替尼的肝损伤明显多于其他TKI，CYP2D6和CYP3A5的代谢酶出现弱代谢型（PM型）可能与吉非替尼的肝毒性相关。
一般来说，EGFR-TKI肝损的预防和处理如下：
密切监测：肝损可发生于TKI治疗后7天-6个月内
避免和并使用抑制CYP3A4酶的药物
详细询问病史：病毒性肝炎、酒精性肝病等病史，有肝病病史患者，慎选吉非替尼
保肝、糖皮质激素、营养支持等。
4口腔黏膜炎
口腔粘膜炎的发生率较高，对患者进食等日常生活质量的影响较大，临床应该积极预防和治疗。
主要分级和处理如下：
5口腔炎和黏膜炎
EGFR-TKI可导致口腔的溃疡、裂纹，但第一代EGFR-TKI少见。在最早的IPASS试验，0.2%使用吉非替尼的患者出现了3度口腔炎、黏膜炎，然而在LUX-Lung3中，8.7%使用阿法替尼的患者经历了3度口腔炎、粘膜炎。
主要分级和处理如下：
6甲沟炎
由于炎症细胞化学诱导物释放，导致白细胞积聚，并进一步释放大量蛋白酶类物质，角质化细胞凋亡，大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，从而形成甲沟炎。
主要分级和处理如下：
7间质性肺病
间质性肺病(InterstitiallungDisease，简称ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能(DLCO)降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称，也是TKI治疗常见的副反应之一，一般在EGFR-TKI治疗后3-7周内出现。
主要危险因素包括：老年患者、WHOPS≥2、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者
治疗策略
停用治病药物（EGFR-TKI）
支持治疗
吸氧
使用糖皮质激素进行经验性治疗
甲强龙起始剂量通常为-mg/d（2-5mg/kg/d），分2-4次静脉给药，3-7天；
重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙0-mg/d（20-30mg/kg），分2-4次静脉给药，3天后减量。
获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松40-60mg/d（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d，低剂量维持至少一年以上。
励志！精准管理副反应乃大势所趋
所谓精准医学(PrecisionMedicine)，就是依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制。年，当时的美国总统在国情咨文演讲中提出了“精准医学”计划，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案，在国际上引起了轰动，从此开启了“精准医学”的时代。
精准医学具有丰富的学术内涵，更需要落实到具体的临床实践，体现在EGFR-TKI靶向药物安全性管理上就是寻找副反应的Biomarker，减少和避免TKI治疗的副反应。目前，已经有研究证实了，CYP2D6、CYP3A5PM作为筛查吉非替尼导致严重肝毒性预测因子可行性较好。将来，继续寻找预测皮疹、腹泻、甲沟炎、ILD等其他毒副反应的标志物是医学工作者不懈探索的方向。
专家简介周彩存
主任医师，教授，博士生导师
同济大医院同济大学医学院肿瘤研究所
中国临床肿瘤学会常务理事
中国医促会胸部肿瘤分会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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