翻译：喻雯昆明医院
原文：ReyesLF,etal.SeverePneumococcalPneumoniaCausesAcuteCardiacToxicityandSubsequentCardiacRemodeling.AmJRespirCritCareMed.Sep1;(5):-.
背景
高达三分之一的肺炎链球菌肺炎住院患者在肺炎期间或之后，出现主要不良心脏事件（MACE）。在小鼠中，肺炎链球菌可侵入心肌，诱导心肌细胞死亡，并在菌血症后破坏心功能，但尚不清楚严重肺炎患者是否也发生同样的情况。
目的
研究试图确定肺炎链球菌是否能够1）移位至心脏，2）诱导心肌细胞死亡，3）引起MACE，4）使用非人灵长类动物（NHP）模型，在严重肺炎期间抗生素治疗后，诱发出心脏瘢痕。
方法
共检查了六只严重肺炎链球菌肺炎成年NHP和三只对照的NHP未感染心脏组织。三只动物用抗生素（恢复期动物）获救。
完成心电图（ECG），超声心动图和心脏损伤的血清生物标志物（肌钙蛋白T，NT-proBNP和H-FABP）检查。
组织学检查包括苏木精—伊红（H＆E）染色、免疫荧光、免疫组化，天狼星红染色和透射电子显微镜（TEM）。用免疫印迹来评估基本机制。
检测和主要结果
心电图和超声心动图检查呈非特异性缺血改变。
图1.患有严重肺炎球菌肺炎的非人灵长类动物发生弥漫性非特异性复极异常。在基线水平（A）和实验结束时（B-E）记录的12导联心电图（ECG）。在基线水平，所有动物均为窦性心律且无复极异常（A）。肺炎球菌性肺炎发展后，心电图持续表现为窦性心动过速（B，C）和异常复极（即弥漫性T波和ST段低平））（B，C，D，E）。
肺炎链球菌感染后，急性发病和恢复期NHP，血清肌钙蛋白T和H-FABP均升高（P≤0.05）。
图2.急性和恢复期肺炎球菌肺炎动物血清心脏损伤标志物浓度升高。
所有急性严重肺炎NHP的心肌中均检测到肺炎链球菌。在急性发病和恢复期NHP的心肌中，均检测到程序性坏死和凋亡。但仅在恢复期动物中通过TEM和天狼星红染色观察到心脏瘢痕形成的证据。
图3.肺炎链球菌在肺炎期间移位至心脏
图4.感染严重肺炎的非人类灵长类动物（NHP）的心脏发生病理学特征多变的严重心脏损伤。来自急性肺炎链球菌性肺炎（A，B，E）和恢复期肺炎（C，F，G）和未感染对照组（D，H）NHP的心脏标本的苏木精和伊红（H＆E）和透射电子显微镜（TEM）的图像。
图5.感染急性和恢复期肺炎链球菌性肺炎非人灵长类动物（NHP）心脏匀浆中的细胞因子和趋化因子。
结论
在严重肺炎的非人灵长类动物模型中，肺炎链球菌侵入心肌，诱发心肌程序性死亡和凋亡致损，继而出现抗生素治疗后的心脏瘢痕。
讨论
研究结果提供了新的证据，近似人类的NHP感染严重肺炎球菌性肺炎，出现心脏损伤的迹象，包括弥漫性复极异常、高动力性左室功能和血清生物标志物轻度升高（比如：肌钙蛋白T和H-FABP）。
心脏组织的显微镜检查显示：肺炎链球菌能够移位进入心肌，诱导心肌细胞坏死和凋亡。此外，肺炎链球菌侵袭心脏，导致严重心脏损伤和局部炎症反应，独立于抗生素治疗。
证据表明：肺炎恢复期的NHP激活TGF-β途径，发生间质胶原沉积（即瘢痕形成）。本研究结果新颖，可以解释肺炎链球菌引起肺炎患者MACE的病因。此外，肺炎球菌肺炎一次急性发作后，心肌胶原沉积能解释长期MACE风险增加的原因。
高达36%的CAP住院患者发展为需要住严重监护病房（ICU）的严重肺炎。严重肺炎期间，由于严重炎症反应和线粒体功能障碍，至少30％的患者出现伴射血分数降低的左心室扩张，通常到恢复需7~10天（比如：脓毒症诱发心肌病）。
此外，Corrales-Medina等最近在一项队列研究中显示：10%~30％因CAP收入院的成年患者（没有心脏病史），于住院后最长达10年，出现临床相关心力衰竭、心律失常或急性冠状动脉综合征。
更常见的是，高达59％以脓毒症住院的患者发生所谓（即轻度肌钙蛋白升高和复极异常，但无心肌梗死或冠状动脉疾病），而不是脓毒症诱发心肌病或MACE。
本研究发现：之前健康的6只感染肺炎链球菌肺炎NHP，都发生非特异性心脏改变，不能归类为MACE，但与临床医生所称的需求性缺血一致。
与人类不同，能对NHP心脏进行详细的体外检查，发现肺炎链球菌通过坏死和凋亡杀死心肌细胞，从而侵入心脏和诱发严重心脏损伤。
肺炎链球菌及其毒力因子（如肺炎球菌溶血素、细胞壁等）有细胞毒性，能诱导心肌细胞炎症。最近，我们的研究组描述的新颖观察结果：肺炎球菌能侵入心肌，形成非脓性、充满细菌的微小病变，与IPD小鼠的心肌细胞死亡（凋亡）和心电图异常有关。
在本次严重肺炎球菌肺炎NHP的实验中，证明了肺炎链球菌能够侵入血液并移位至心肌。与小鼠不同，NHP的心脏显示肺炎链球菌聚集，复制活跃，而不像以前在小鼠中描述的微小病灶形成。
这种差异可以由细菌负荷高，发展为成熟的微小病变需要更长感染时间来解释。Gilley等最近描述了感染后12小时，肺炎球菌心脏侵入如何发生？但微小病灶形成是细菌负荷和时间依赖性的。
虽然类似的发现在IPD模型中观察到，但并不代表人感染的肺炎球菌肺炎，但是我们使用了严重肺炎的NHP模型，它非常接近人类疾病的发展和发病机制，所有的动物短期都发展为轻度菌血症。
在损伤或疾病期间，心肌细胞因细胞凋亡或细胞坏死而死亡。细胞凋亡是细胞死亡的免疫形式，需要称为半胱天冬酶的半胱氨酸蛋白酶活性。已经表明小鼠在缺血和再灌注损伤后，缺少死亡受体FAS或用半胱天冬酶化学抑制剂处理的，心肌梗死面积减少，凋亡细胞也变少。
与细胞凋亡不同，在疾病期间，细胞坏死或程序性坏死能引起严重炎症和组织损伤。通过受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RIP）1，RIP3和效应分子MLKL的激活来调节细胞坏死。
最近，YinB等人发现RIP1的非特异性抑制剂——坏死稳定素1，可以减少严重缺血或再灌注损伤后的梗死面积。使用NHP模型证明：心肌细胞经历了RIP1-RIP3-MLKL依赖性坏死；Gonzalez-Juarbe报道过用一种选出的药物抑制坏死，对肺炎链球菌诱发心脏损伤有保护作用。
这一发现很重要，因为在肺炎球菌肺炎期间，杀死心肌细胞并诱导促炎反应，会促使MACE产生。
抗生素已显示能显著降低肺炎和其他感染性疾病造成的死亡率，是CAP治疗的基石。因此，为了模拟人类CAP的疾病进展，用氨苄青霉素治疗NHP，探索抗生素治疗是否可以阻止继发于肺炎链球菌侵袭的心脏损伤发生？
结果显示抗生素治疗不能保护NHP免于发生程序性坏死或心脏损伤。更重要的是，用抗生素治疗NHP，形成心脏疤痕。
这些发现与我们在用抗生素从IPD中拯救的小鼠，以及其他缺血/再灌注损伤小鼠中的发现一致。结果能提高对CAP患者MACE和长期死亡率的理解。
如SoudersCA等的描述，一旦心肌细胞死亡，心肌组织被肌成纤维细胞代替，它产生富含胶原蛋白的细胞外基质，并导致瘢痕形成。
由于肺炎链球菌能够诱发心脏瘢痕形成，已知心脏瘢痕会导致心律失常和心力衰竭，研究结果能解释为什么在急性感染后长达10年会发生MACE。
MACE是潜在并发症之间，复杂的宿主—病原体相互作用的结果，感染病原体、系统性炎症、内皮功能障碍、相对的高凝状态，心脏氧需增加和低血氧对心脏带来相当大的压力。
这项研究已经表明在肺炎球菌肺炎期间，肺炎链球菌的病原体特异性机制，有助于发生心脏损伤，最终会导致MACE。
研究有一些重要局限。首先，实验设计限于最多两周时间，并且发现不应被解释为CAP存活后的长期临床预后。
其次，与心脏损伤相关的临床评估，受限于氧合连续评估或血流动力学参数。然而，实验结束时，NHP并非需要血管升压药支持的低血压。
第三，没有专门检查冠状动脉来识别血栓或心肌梗死征象。但是，根据美国心脏协会目前的指南，我们推导出心肌梗死的临床诊断。
最后，由于伦理方面的考虑，以及植入式连续无创心血管监测系统和加强兽医医疗监护的高成本，样本量限制在6只肺炎链球菌性肺炎的NHP。
总之，在非人灵长类动物模型中，严重肺炎球菌性肺炎通过病原体直接侵袭，诱导细胞死亡（坏死和凋亡），随抗生素治疗后形成心脏瘢痕，引起心脏损伤。需要进一步的策略研究以减轻继发于肺炎球菌侵袭带来心脏损伤的病理机制。
赞赏
长按向我转账
受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。
SEM主管北京白癜风治疗用什么方法好